Применение аспирина и клопидогреля, т.н. двойной антитромбоцитарной терапии (ДАТ), снижает риск тромботических событий у пациентов с острыми коронарными синдромами или перенесших чрескожные коронарные вмешательства, но сопровождается повышенным риском кровотечений. Оптимальная продолжительность ДАТ при стабилизации состояния больного, в частности более одного года ее применения, окончательно не установлена. В этой связи представляет интерес анализ геморрагических осложнений ДАТ, проведенный в популяции участников исследования CHARISMA (Clopidogrel for High Atherothrombotic Risk and Ischemic Stabilization, Management, and Avoidance), имевших стабильную сердечно-сосудистую патологию или факторы ее риска.
В данном исследовании добавление клопидогреля к аспирину не привело к долгосрочной эффективности в отношении тромботических событий во всей популяции участников*. Однако ДАТ оказалась полезной у больных с установленной атеротромботической патологией, снизив частоту сердечно-сосудистой смерти, инфаркта миокарда (ИМ) и инсульта на 12%, но сопровождалась 20% повышением риска данных событий у лиц только с факторами сердечно-сосудистого риска. Поскольку подобная гетерогенность результатов могла быть обусловлена геморрагическими осложнениями, исследователи определили частоту и время наступления кровотечений в данных подгруппах больных, а также факторы риска геморрагий и их связь со смертностью.
Методы и ход исследования.
Многоцентровое двойное слепое плацебо-контролируемое рандомизированное исследование CHARISMA проводилось среди пациентов в возрасте 45 лет и старше с установленной сосудистой патологией или с ее высоким риском. В дополнение к аспирину (75–162 мг/сутки) участники получали клопидогрель (75 мг/сутки) или плацебо. Исключались пациенты с доказанными показаниями к ДАТ (недавно перенесенные острый коронарный синдром или стентирование), а также имевшие высокий риск кровотечения (тяжелая печеночная недостаточность, обострение язвенной болезни, пролиферативная диабетическая ретинопатия, геморрагический диатез или коагулопатия) или перенесенное массивное кровотечение в анамнезе. Исключались больные, получавшие варфарин или дипиридамол.
Конечной точкой безопасности была частота тяжелых (массивных) кровотечений по критериям GUSTO: смертельное кровотечение, внутричерепная геморрагия, кровотечение, вызвавшее нарушение гемодинамики или потребовавшее введения жидкости, инотропов или хирургической операции. Умеренные кровотечения определялись как потребовавшие трансфузии, но не подпадающие под критерии массивных.
Период наблюдения составил в среднем 28 месяцев.
Результаты.
Среди 15 603 пациентов геморрагические осложнения отмечены у 487 (3,1%). Из них 234 (1,5%) были массивными, 265 (1,7%) – умеренными, у 12 больных – массивные и умеренные. Чаще всего регистрировались желудочно-кишечные кровотечения (n=265), затем внутричерепные (n=82) и геморрагии, связанные с хирургической операцией (n=67).
Частота массивных кровотечений в группе клопидогреля составила 1,7%, в группе плацебо – 1,3% (отношение риска [ОР] – 1,25; р=0,087), частота умеренных кровотечений – 2,1% и 1,3% соответственно (р<0,001). Частота кровотечений оказалась сопоставимой у больных с установленной сосудистой патологией и у лиц, имевших только факторы риска: массивных – 1,5% и 1,6% соответственно (р=0,41), умеренных – 1,7% и 1,8% соответственно (р=0,73), массивных и умеренных – 3,1% и 3,4% соответственно (р=0,26). При этом статистически значимого взаимодействия между видом терапии (клопидогрель или плацебо) и данными группами участников не выявлено для любой тяжести кровотечений. Риск кровотечений в группе клопидогреля был выше в течение первого года исследования: 2,0% против 1,1% в группе плацебо (ОР – 1,88; р=0,001). Однако в дальнейшем частота геморрагий между группами была сопоставимой и стабильной: 0,9% в год при ДАТ против 0,8% при монотерапии аспирином (ОР – 1,18; р=0,197). Прием препарата исследования был прекращен у 2999 больных (19%): у 1415 (9,1%) пациентов группы плацебо против 1584 (10,2%) в группе клопидогреля, в том числе из-за умеренных и массивных кровотечений у 56 и 125 больных соответственно. После первого года исследования из-за умеренных/массивных геморрагий прием клопидогреля прекратили 72 пациента (0,9%) против 28 больных (0,4%), прекративших прием плацебо (р<0,001). После исключения больных со смертельными и внутричерепными геморрагиями умеренные кровотечения сопровождались повышенным риском первичной конечной точки – смерти от сердечно-сосудистой причины, ИМ, инсульта (ОР – 1,844; р=0,001), смерти от сердечно-сосудистой причины (ОР – 2,936; р<0,001), ИМ (ОР – 2,569; р=0,001) и общей смертности (ОР – 3,052; р<0,001). В многофакторном анализе (после исключения смертельных ИМ, инсультов, кровотечений и внутричерепных геморрагий) умеренные кровотечения оставались независимым предиктором общей смертности (ОР – 2,55; р<0,0001), сопоставимым по силе с ИМ (ОР – 2,92; р<0,0001) и инсультом (ОР – 4,20; р<0,0001). Выводы. В популяции больных стабильной сердечно-сосудистой патологией или множественными факторами ее риска добавление клопидогреля к аспирину увеличивает риск умеренных/массивных кровотечений. Повышенный риск кровотечений проявляется, в основном, в течение первого года ДАТ. При этом умеренные геморрагии являются независимым предиктором общей и сердечно-сосудистой смертности. Однако повышенным риском кровотечений нельзя объяснить факт повышенной смертности в группе ДАТ, ранее отмеченной в подгруппе больных с бессимптомными факторами сердечно-сосудистого риска. Источник. Berger P.B., Bhatt D.L., Fuster V. et al. Bleeding complications with dual antiplatelet therapy among patients with stable vascular disease or risk factors for vascular disease: results from the Clopidogrel for High Atherothrombotic Risk and Ischemic Stabilization, Management, and Avoidance (CHARISMA) trial. Circulation. 15 Jun 2010;121(23):2575-83.