Ученые обнаружили более 20 генов, мутации которых вызывают семейные формы болезни Паркинсона. Один из этих генов известен как VPS13C, и мутации в этом гене могут способствовать возникновению заболевания, вызывая сбои в работе «мусорных баков» клеток, сообщают исследователи из Йельского университета в новом исследовании.

Несколько генов, связанных с болезнью Паркинсона, участвуют в регуляции лизосом. Эти клеточные органеллы служат мусорными баками клетки, накапливая и расщепляя отходы и перерабатывая их компоненты. Лизосомальная дисфункция может привести к утечке токсичных веществ в клетки мозга, тем самым способствуя возникновению болезни Паркинсона.

Пьетро Де Камилли, доктор медицины, профессор нейронауки имени Джона Клингенштейна, профессор клеточной биологии и исследователь Медицинского института Говарда Хьюза в Йельской школе медицины (YSM), и его команда изучают ген VPS13C, который кодирует белок, ответственный за перенос липидов между органеллами. Мутации в VPS13C вызывают или увеличивают риск развития болезни Паркинсона.

Как ранее показали Де Камилли и его коллеги, белок VPS13C действует как мост, который переносит липиды из эндоплазматического ретикулума — сети мембран, играющей решающую роль в производстве липидов — в лизосомы. В последнем исследовании они обнаружили, что при повреждении мембран лизосом белки VPS13C быстро устремляются к ним, вероятно, для того, чтобы воронкой втягивать липиды, что является важным процессом в их восстановлении.

Эти результаты свидетельствуют о том, что утечка лизосомального содержимого может быть объяснением того, почему мутации, вызывающие потерю функции гена VPS13C, связаны с болезнью Паркинсона.

«Представьте себе пожарную машину, мчащуюся на место происшествия, чтобы минимизировать ущерб — этот механизм является частью аварийной системы, которая предотвращает утечку из поврежденной лизосомы», — говорит Де Камилли. «Хроническая потеря лизосомальной целостности может привести к токсичности клеток и в конечном итоге к нейродегенерации».

Для исследования Де Камилли и его команда культивировали клетки в лаборатории и использовали инструмент редактирования генов под названием CRISPR-Cas9 для устранения гена VPS13C. Затем они наблюдали, как клетки реагируют на химическое вещество, которое повреждает мембрану, окружающую лизосомы.

В нормальных условиях большинство белков VPS13C выключены. Но в течение нескольких минут после повреждения лизосомы исследователи наблюдали «драматическое» привлечение белков VPS13C к лизосоме, говорит Синьбо Ван, доктор философии, научный сотрудник и первый автор исследования. Область белка VPS13C способна распознавать поврежденную мембрану и связываться с ней, что включает белок и позволяет ему взаимодействовать с поврежденной лизосомой. Теперь, когда VPS13C связан, он служит мостом между поврежденной лизосомой и эндоплазматическим ретикулумом, и липиды могут течь через него, помогая восстанавливать мембрану лизосомы.

Мутации в гене LRRK2 также ответственны за болезнь Паркинсона, и предыдущие исследования показали, что эти белки также накапливаются вокруг поврежденных лизосом. В новом исследовании ученые показали, что в то время как VPS13C накапливался быстро, белки LRRK2 показали более отсроченную реакцию на лизосомальное повреждение, что предполагает, что эти два белка участвуют в разных этапах процесса восстановления лизосом.

«У нас есть два белка, вовлеченных в болезнь Паркинсона, и оба они помогают восстанавливать лизосомы, но с разной кинетикой», — говорит Де Камилли. «Одной из наших ключевых целей в будущем является понимание взаимосвязи между этими белками».

Результаты исследования дополняют растущие доказательства того, что неспособность восстанавливать поврежденные лизосомы может быть одним из механизмов, способствующих болезни Паркинсона. Это подчеркивает важность будущих исследований, которые изучают способы защиты целостности лизосом внутри клеток.

В дальнейшем команда Де Камилли намерена лучше понять функции белков VPS13C. Они также надеются изучить связь между VPS13C и другими генами, связанными с болезнью Паркинсона. Поскольку на болезнь влияют множественные генетические факторы, ученые потенциально могли бы научиться лечить это состояние, терапевтически воздействуя на каждый ген по одному. Но одной из более широких целей в исследовании болезни Паркинсона является выявление клеточных процессов, уязвимых для дефектов в множественных генах.

«Если функции некоторых из этих генов сходятся в одном и том же процессе, терапевтическое вмешательство, исправляющее этот процесс, может стать панацеей, предотвращающей дефекты, вызванные несколькими генами», — говорит Де Камилли.

Еще 20 лет назад, когда были идентифицированы некоторые гены болезни Паркинсона, было мало понимания клеточных механизмов, лежащих в основе болезни Паркинсона, говорит Де Камилли. Но он рад видеть, насколько разрослась эта область. В 2006 году YSM создала межведомственную программу по клеточной нейронауке, нейродегенерации и восстановлению, которая набрала исследователей из Йельского университета, изучающих фундаментальные механизмы заболеваний. Затем, в прошлом году, YSM объявила о создании Центра Стивена и Дениз Адамс по исследованию болезни Паркинсона.

«Исследования болезни Паркинсона в Йельском университете ведутся активно и процветают», — говорит Де Камилли.