Микроальбуминурия (МАУ), определяемая как скорость экскреции альбумина (СЭА) с мочой ? 20 мкг/мин, является сильным предиктором диабетической нефропатии, конечной стадии заболевания почек, сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности. Установлено, что интенсивный контроль гликемии у больных сахарным диабетом (СД) способен предотвратить развитие МАУ. Блокада ренин-ангиотензиновой системы (РАС) также эффективна уже при явной нефропатии и, по некоторым данным, снижает риск МАУ у больных диабетом с артериальной гипертензией. В программе DIRECT (Diabetic Retinopathy Candesartan Trials), включившей 3 различных исследования, изучалась эффективность блокатора рецепторов ангиотензина (БРА) кандесартана в профилактике и прогрессировании диабетической ретинопатии у пациентов СД 1 и 2 типов с нормоальбуминурией. Частота развития МАУ была запланированной первичной конечной точкой для объединенной когорты исследований, а изменение СЭА – вторичной конечной точкой для каждого исследования и всей когорты программы.
Методы и ход исследования.
В программу DIRECT вошли 3 рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых испытания. В исследование DIRECT-Prevent 1 для изучения частоты развития ретинопатии был включен 1421 больной СД 1 типа в возрасте от 18 до 50 лет (средний возраст – 30 лет) с артериальным давлением (АД) ? 130/85 мм рт. ст. и без МАУ (СЭА < 20 мкг/мин). Продолжительность заболевания составляла от 1 до 15 лет (в среднем – 7 лет). В исследование DIRECT-Prevent 2 для изучения прогрессирования легкой/умеренной ретинопатии вошло 1905 пациентов СД 1 типа в возрасте от 18 до 55 лет (средний возраст – 33 года) также с нормальными АД и альбуминурией. Продолжительность диабета составляла от 1 до 20 лет (в среднем – 11 лет). В исследование DIRECT-Protect 1 включено 1905 больных СД 2 типа (возраст – от 37 до 75 лет; в среднем – 57 лет; длительность диабета – от 1 до 20 лет; в среднем – 9 лет) без МАУ и с нормальным или хорошо контролируемым АД (?160/9мм рт. ст.), но без терапии блокаторами РАС. Участники программы рандомизировались на прием плацебо или кандесартана в начальной дозе 16 мг в сутки с ее увеличением через месяц до целевой дозы 32 мг в сутки. Медиана наблюдения составила 4,7 года, минимальный срок – 4 года. СЭА определялась ежегодно в 2 образцах ночной мочи нефелометрически (Beckmann Array, Beckmann Instruments, High Wycombe, Великобритания). В случае если в одной или обеих порциях мочи значения СЭА были ? 20 мкг/мин, проводились еще 2 измерения СЭА. Диагноз МАУ (первичная конечная точка) устанавливался при увеличенной СЭА, по крайней мере, в 3 из 4 анализов. Результаты. За время исследования 793 участника прекратили прием препарата исследования/плацебо, наблюдение за 63 пациентами было утрачено. Исходно все больные СД 1 типа имели нормальное АД. У 62% больных СД 2 типа, принимавших антигипертензивные препараты, АД было под контролем. Только 5% участников программы отметили инфаркт миокарда в анамнезе. Во всех исследованиях при включении СЭА была низкой (< 5,0 мкг/мин). Среди больных СД 2 типа в группах БРА и плацебо по 36% пациентов получали инсулин и приблизительно одинаковое число участников – производные сульфонилмочевины (53,8% и 56,2%), метформин (22,7% и 20,4%) и тиазолидиндионы (0,9% и 0,9% соответственно). В конце исследования 80,6% пациентов группы БРА принимали препарат в дозе 32 мг/сут. За время наблюдения АД было на 3,3/2,3 мм рт. ст. ниже у пациентов, получавших кандесартан (р<0,001). Несмотря на это, частота развития МАУ в группах БРА и плацебо была сопоставимой как в отдельных исследованиях, так и в объединенной когорте. В частности, частота МАУ на 1000 пациенто-лет в группах кандесартана и плацебо составило: в исследовании DIRECT-Prevent 1 – 6 (3,5–9,2) против 5 (3,1–8,7) соответственно; в исследовании DIRECT-Prevent 2 – 16 (12,8–20,9) против 16 (12,6–20,7); в исследовании DIRECT-Protect 1 – 36 (28,7–44,7) против 36 (28,4–44,5). Для всей когорты программы отношение риска развития МАУ при терапии БРА против плацебо составило 0,95 (0,78–1,16; р=0,60). Коррекция на исходные характеристики, систолическое АД во время наблюдения, открытый прием блокаторов РАС не изменила полученного результата. Медиана СЭА во все временные точки исследования между группами БРА и плацебо не различалась. Тем не менее, в группе кандесартана ежегодный темп увеличения СЭА был статистически ниже, чем в контроле, на 5,53% (0,73–10,14%; р=0,024). Частота нежелательных явлений в группах БРА и плацебо была сопоставимой во всех 3 исследованиях. При терапии кандесартаном несколько чаще отмечалась гиперкалиемия: 2,5% против 2,1% в контроле. Выводы. Анализ объединенной когорты программы DIRECT показал, что терапия БРА кандесартаном больных СД 1 и 2 типов с нормальным АД не предотвращает развития МАУ в течение 4,7 лет наблюдения. Тем не менее, БРА в сравнении с плацебо несколько замедлял увеличение СЭА, хотя клиническое значение этой находки не ясно. Возможно, что у пациентов СД с низким сосудистым риском для оценки эффективности блокады РАС в отношении почечных и сердечных осложнений требуется более длительный период наблюдения. Не исключено также, что мета-анализ индивидуальных данных участников всех проведенных крупных исследований поможет более четко ответить на поставленный вопрос*. Однако результаты данного крупнейшего на сегодняшний день испытания не поддерживают использования БРА для первичной профилактики диабетической нефропатии у пациентов с нормальным АД и низким сосудистым риском, заключают авторы публикации. Источник. Bilous R., Chaturvedi N., Sj?lie A.K. et al. Effect of candesartan on microalbuminuria and albumin excretion rate in diabetes: three randomized trials. Ann Intern Med. July 7, 2009;151(1):11-20.