Активное участие тромбоцитов в тромбообразовании и многогранность их функциональной активности обусловливает активное вмешательство с лечебной и профилактической целью в процессы тромбоцитарного гемостаза на различных его этапах. Представленные на сегодняшний день антиагрегантные препараты сильно различаются по своим основным механизмам, но все являются антагонистами агрегации и активации тромбоцитов в различных точках приложения .
Согласно доказательной базе многоцентровых клинических исследований, антиагрегантная терапия эф­фективна для предотвращения инсульта, сердечных приступов и смертности от сосудистых причин у лиц с симптомным атеросклерозом. Мета–анализ 287 исследований, включавший более 200 тыс. пациентов с высоким риском тромботических сосудистых событий, показал, что назначение антитромбоцитарной терапии сократило число случаев несмертельного инсульта на одну четверть (25±3%), а сосудистой смертности – на одну шестую (23±2%). При этом абсолютное снижение риска развития тяжелого сосудистого события у пациентов, получавших лечение антиагрегантами в течение 2 лет, составило 36 случаев на каждую 1000 больных с предшествующим инсультом или транзиторной ишемической атакой (ТИА) и, соответственно, 9 случаев из 1000 пациентов с острым инсультом в течение трех первых недель (Antithrombotic Trialists’ Colla­bo­ra­tion, 2002). Эти данные, а также результаты предыдущих международных многоцентровых исследований по антитромбоцитарным препаратам позволили признать этот путь профилактики и терапии цереброваскулярных заболеваний (ЦВЗ) наиболее перспективным.
Исторически пользующаяся наибольшей популярностью, в том числе в силу ее экономических характеристик, ацетилсалициловая кислота (АСК) была впервые получена в 1899 г. фармацевтической компанией Bayer. Ведущим в механизме действия АСК является влияние на каскад арахидоновой кислоты путем ингибирования фермента циклооксигеназы–1 тромбоцитов, метаболизирующей арахидоновую кислоту до эндоперекисей. АСК необратимо ацетилирует циклооксигеназу–1 (по аминокислотному остатку серина в положении 529) вблизи ее каталитического центра, препятствуя тем самым образованию метаболитов арахидоновой кислоты, и прежде всего такого мощного активатора агрегации тромбоцитов, как тромбоксан А2 (рис. 1) [Catella–La­wson F. et al., 2001; Topol E.J., 2004]. Обладая поливалентными механизмами действия, АСК в том числе имеет нейропротективные свойства за счет увеличения толерантности к гипоксической и химической гипоксии [Riepe M.W. et al., 1997].
Впервые сообщения о высокой корреляции между применением АСК и снижением частоты ТИА появились в начале 1970–х гг., а первым упоминанием статистически достоверного преимущества АСК у пациентов с риском инсульта явился отчет Canadian Cooperative Study Group в конце 1970–х гг. (The Canadian Cooperative Study Group, 1978). Впоследствии был проведен целый ряд проспективных контролируемых исследований в различных странах Европы и Северной Америки, доказавший терапевтическую и профилактическую эффективность АСК у пациентов с различными проявлениями предшествующего сердечно–сосудистого заболевания.
Применение АСК при ишемических нарушениях мозгового
кровообращения (НМК)
Учитывая наибольшую степень активации тромбоцитарно–сосудистого звена гемостаза с активным высвобождением нейротоксических и тромбогенных эйкозаноидов в острой стадии ишемического НМК, наиболее логичным и обоснованным является применение АСК именно в этот период.
АСК является единственным антиагрегантным препаратом, эффективность которого при назначении в острый период ишемического инсульта (ИИ) подкреплена данными доказательной медицины.
Относительная эффективность и безопасность АСК при ее назначении в течение первых 6 ч ИИ была показана в исследовании MAST–I (Multicentre Acute Stroke Trial–Italy, 1995): продемонстрирована тенденция к уменьшению летальности в течение первых 10 дней, так и смертности в течение 6 мес. после ИИ, при отсутствии выраженных геморрагических осложнений.
Оценке эффективности терапии АСК при ее назначении в течение первых 48 ч ИИ посвящено два крупных исследования: IST (International Stroke Trial, 1997) и CAST (Chinese Acute Stroke Trial, 1997).
В исследовании IST на 19 435 пациентах продемонстрировано статистически достоверное уменьшение летальности (11,3 и 12,4% соответственно для леченных и нелеченных) и частоты повторных ИИ (2,8 и 3,9% соответственно для леченных и нелеченных) у пациентов, получавших АСК (в дозе 300 мг/сут.) в течение 14 сут., по сравнению с пациентами, не получавшими АСК (Inter­national Stroke Trial Collaborative Group, 1997).
В исследовании CAST на 21 106 пациентах показано, что применение АСК (в дозе 160 мг/сут.) в остром периоде ИИ способствует умеренному, но достоверному (около 11 случаев на каждые 1000 леченных больных) снижению смертности или частоты повторного инсульта в первые несколько недель после ИИ (Chinese Acute Stroke Trial Collaborative Group, 1997).
Сопоставление результатов этих двух исследований позволило рекомендовать как можно более раннее назначение АСК при ИИ (AHA–ASA, 2007; ESO, 2008). При этом следует иметь в виду, что при прочих равных условиях применение АСК в остром периоде ИИ не является альтернативой тромболитической терапии (AHA–ASA, 2007). Также не рекомендовано применение АСК в течение первых 24 ч после проведения тромболизиса (AHA–ASA, 2007; ESO, 2008).
Исследованию эффективности первичной профилактики сердечно–сосудистых заболеваний с помощью АСК было посвящено 6 крупных исследований.
В исследовании PHS (Physicians’ Health Study, 1989), проведенном в США, здоровым мужчинам назначалась АСК в дозе 325 мг через сутки. Показано статистически достоверное уменьшение риска развития ИМ у мужчин старше 50 лет, в то время как существенного влияния на частоту развития ИИ АСК не оказывала (Steering Committee of the Physicians’ Health Study Research Group, 1989).
В сходном по дизайну исследовании BDS (Britain Doctors Study, 1988), проведенном в Великобритании, здоровым мужчинам назначалась АСК (в дозе 500 мг/сут.) или плацебо. У пациентов, получавших и не получавших АСК, риск развития инсульта и сосудистой смерти был одинаков [Peto R. et al., 1988].
Также в Великобритании было проведено исследование TPT (Thrombosis Prevention Trial, 1998), в котором пациентам с высоким риском ИБС (учитывая семейный анамнез, индекс массы тела, уровень холестерина, фибриногена плазмы крови, наличие или отсутствие артериальной гипертонии, табакокурения) назначалась АСК (в дозе 75 мг/сут.), варфарин (целевой уровень МНО – 1,5) или плацебо. Показано, что в исследуемой группе пациентов с высоким риском сосудистых заболеваний прием АСК ведет к снижению риска нефатального инфаркта миокарда (ИМ; Thrombosis prevention trial, 1998).
В исследовании HOT (The Hypertension Optimal Treatment, 1998) пациентам с артериальной гипертонией назначалась АСК (в дозе 75 мг/сут.) или плацебо. Пациенты, получавшие АСК, имели достоверно меньший риск развития ИМ. В то же время, статистически достоверных различий по показателям смертности от любой причины, смертности от сосудистых заболеваний, а также ИИ в исследуемых группах получено не было [Hansson L. et al., 1998].
В исследовании PPP (Primary Prevention Project, 2001) пациентам (мужчинам и женщинам), имеющим один и более фактор риска сердечно–сосудистых заболеваний, назначалась АСК (в дозе 100 мг/сут.), витамин Е (в дозе 300 мг/сут.) или плацебо. Исследование было досрочно прекращено из–за выраженного уменьшения как риска сердечно–сосудистых осложнений (на 23%), так и сосудистой смерти (на 44%) в группе пациентов, получавших АСК (Collaborative Group of the Primary Prevention Project, 2001).
Несмотря на успехи в первичной профилактике ИМ, в указанных исследованиях не получено свидетельств эффективности первичной профилактики мозгового инсульта с помощью АСК как у здоровых лиц, так и у пациентов, имеющих факторы риска развития ИИ.
Единственным исследованием, продемонстрировавшим эффективность АСК в качестве средства первичной профилактики, стало закончившееся в 2005 г. Women Health Study, в котором приняло участие 39 876 здоровых женщин старше 45 лет. Участники исследования были рандомизированы в 2 группы: терапия АСК (100 мг/сут.) и плацебо. Продолжительность исследования составила 10 лет. Несмотря на то, что в WHS не было достигнуто первичной конечной точки (уменьшения суммарной частоты нефатального ИМ, нефатального инсульта и смертности от сердеч­но–сосудистых заболеваний), исследование продемонстрировало достоверное уменьшение на 17% риска развития инсульта у пациенток старше 45 лет (RR 0,83; 95% CI 0,69–0,99; p=0,04), при этом риск развития ишемического инсульта уменьшался на 24% по сравнению с плацебо (RR 0,76; 95% CI 0,63–0,93; p=0,009) [Ridker P.M. et al., 2005].
Таким образом, имеющиеся на сегодня данные международных исследований по первичной профилактике ИИ позволяют рекомендовать назначение малых (100 мг/сут.) доз АСК женщинам в возрасте 45 лет и старше, не имеющих риска внутричерепных кровоизлияний и заболеваний желудочно–кишечного тракта (класс I, уровень А; ESO, 2008). Рекомендуется также назначение малых доз АСК мужчинам для первичной профилактики инфаркта миокарда, однако риск развития ишемического инсульта у них не снижается (класс I, уровень А; ESO, 2008).
COte R. et al. (1995) отметили, что АСК в дозе 325 мг не оказывает значительного долговременного протективного действия у лиц с выраженным асимптомным каротидным стенозом (?50%). Вместе с тем имеются данные о том, что у больных с начальными проявлениями недостаточности кровоснабжения мозга по сравнению со здоровыми людьми имеет место дисбаланс в системе вазоактивных простаноидов – снижение суммарного количества вазодилататорных простаноидов при умеренной гиперпродукции тромбогенного простаноида – тромбоксана А2 [Суслина З.А., 1990]. Это может служить одним из обоснований целесообразности профилактического назначения АСК таким больным.
В мета–анализе Antithrombotic Trialists’ Collaboration (2002) был сделан вывод о том, что показания к использованию АСК должны быть расширены за счет включения лиц в частности со стенозом сонных артерий, заболеваниями периферических артерий, сахарным диабетом, то есть пациентов без предшествующих ишемических эпизодов в анамнезе (Antithrombotic Trialists’ Collaboration, 2002). Показано, что пациенты с атеросклеротическим поражением артерий имеют повышенный риск инфаркта миокарда, инсульта и смерти от сердечно–сосудистых причин. АСК снижает частоту ИМ у пациентов с асимптомным атеросклерозом сонных артерий [Hobson R. et al., 1993] и частоту инсульта после операции каротидной эндартерэктомии [Engelter S., Lyrer P., 2003]. В связи с этим АСК рекомендована к приему пациентам с асимптомным стенозом внутренней сонной артерии (ВСА)>50% для снижения риска сосудистых событий (класс II, уровень В; ESO, 2008).
Широкая распространенность мерцательной аритмии и высокий риск системной эмболии и кардиоэмболического инсульта свидетельствуют о необходимости профилактического применения антикоагулянтной терапии. Однако в некоторых случаях при ее безуспешности может быть показано использование и антиагрегантной терапии у этого контингента больных. При проведении многоцентрового исследования SPAF (1991) было установлено, что риск развития ИИ у больных с пароксизмальной и хронической формами фибрилляции предсердий, принимавших АСК в дозе 325 мг/сут., снижается на 42% по сравнению с принимавшими плацебо. Однако рядом исследований (AFASAK 1989; SPAF 1991; EAFT 1993 и др.) было показано, что защитное действие у АСК ниже, чем у оральных антикоагулянтов, и, по–видимому, ограничено контингентом молодых больных с идиопатической фибрилляцией предсердий без поражения клапанов и повышенной наклонностью к развитию тромбов с большим содержанием тромбоцитов.
Вместе с тем, учитывая в целом положительные результаты международных исследований в отношении первичной профилактики ИИ на фоне приема антитромботической терапии, назначение АСК может быть рекомендовано пациентам с неклапанной мерцательной аритмией моложе 65 лет, не имеющим сосудистых факторов риска (класс I, уровень А). При отсутствии противопоказаний пациентам с неклапанной мерцательной аритмией в возрасте от 65 до 75 лет, не имеющим сосудистых факторов риска, рекомендуется назначение АСК или перорального антикоагулянта (класс I, уровень А), а пациентам с мерцательной аритмией, которые по тем или иным причинам не могут принимать пероральный антикоагулянт, следует назначить АСК (класс I, уровень А; ESO, 2008).
Клиническая эффективность АСК для вторичной профилактики нарушений мозгового кровообращения впервые была продемонстрирована более 30 лет назад [Fields W.S. et al, 1977].
Повторные ишемические инсульты, частота развития которых составляет от 16 до 42% в течение первых 5 лет, – наиболее частая причина инвалидизации больных. Общеизвестна большая вероятность развития повторных НМК в ближайшие месяцы и годы после первого цереброваскулярного эпизода [Верещагин Н.В. с соавт., 2002].
Большинство исследований по эффективности АСК в качестве средства для вторичной профилактики ИИ проводилось на пациентах, перенесших малый инсульт или ТИА. Причиной ТИА может служить рецидивирующая микроэмболия с поверхности атеросклеротических бляшек, полостей сердца, в том числе тромбоцитарными агрегатами. АСК в дозах от 100 до 300 мг/сут. тормозит эти процессы, значительно снижая реактивность тромбоцитов, уровень тромбоксана А2 и количество тромбоцитарных агрегатов [Lee T.K. et al., 1988].
В 1972 г. в США было впервые проведено большое плацебо–контролируемое исследование эффективности применения АСК у 303 больных с ТИА – AITIA (Aspirin in Transient Ischemic Attacks, опубликовано в 1977 г.). В ходе исследования было установлено, что длительный (более 1 года) прием АСК в дозе 1300 мг (по 650 мг 2 раза/сут.) снижает риск смертельного исхода от инсульта на 30% [Fields W.S. et al., 1977].
Многоцентровое американское исследование профилактики инсульта у больных с фибрилляцией предсердий без порока клапанов, недавно перенесших ТИА SPAF (Stroke Prevention in Atrial Fibrillation, 1991), показало, что при ежедневном однократном приеме 325 мг АСК в течение 16 мес. риск развития нефатальных инсультов снижается на 54%, сосудистых осложнений – на 36%, а смертельных исходов – на 27%.
В британском исследовании UK–TIA (United Kingdom Transient Ischaemic Attack Aspirin Trial, 1991), проведенном на 2435 больных с перенесенным более 3 мес. до включения в исследование ТИА или малым инсультом, пациенты были разделены на 3 группы, первая из которых получала АСК (в дозе 600 мг 2 раза/сут.), вторая – АСК (300 мг 1 раз/сут.), третья – плацебо в течение 50 мес. По результатам исследования было установлено, что суммарная частота нефатальных инсультов и смертельных исходов от сердечно–сосудистых причин снижалась в группах, принимавших АСК в среднем на 18%, причем обе дозировки препарата были одинаково эффективны [Farrell B. et al., 1991].
Определение оптимальной
дозировки АСК
Сравнению эффективности различных доз препарата также посвящен ряд исследований [The Dutch TIA Trial Study Group, 1991; Farrell B. et al., 1991, Algra А., van Gijn J., 1996, Lindblad B. с соавт., 1993].
Выбор оптимальной дозировки АСК базируется на представлениях о том, что антитромботический эффект препарата, как было сказано выше, связан с необратимой блокадой фермента циклооксигеназы–1 тромбоцитов и почти полного подавления продукции тромбоксана А2. Особенностью данного фермента является его чрезвычайно высокая чувствительность к действию АСК, которая в десятки раз превышает таковую циклооксигеназы–2, ответственной за продукцию простациклина в эндотелии сосудов. В связи с этим в малых дозах АСК, блокируя только циклооксигеназу–1 и оставляя интактным другой фермент, вызывает преимущественно снижение продукции тромбоксана А2, в то время как уровень простациклина, мощного вазодилататора и антиагреганта, сохраняется достаточно высоким [Суслина З.А., Ионова В.Г., 1988]. В более же высоких дозах АСК вызывает подавление обоих изоферментов, что, естественно, приводит к одновременному снижению продукции простациклина и устранению его благоприятных эффектов на кровяные пластинки и сосудистую стенку.
Первый в мировой клинической практике опыт использования малых доз АСК (1 мг на 1 кг веса в сутки) у больных с цереброваскулярной патологией на фоне артериальной гипертонии, осуществленный в НИИ неврологии РАМН, показал быстрое и стойкое устранение гиперагрегабельности тромбоцитов вследствие почти 3–кратного снижения изначальной концентрации тромбоксана А2 в крови вне зависимости от пола больных и вида ишемического НМК. В исследование были включены пациенты с ТИА и перенесшие ИИ [Суслина З.А., Высоцкая В.Г., 1983].
У больных с сосудистыми поражениями синтез простациклина нарушен из–за дисфункции эндотелия сосудов, и, кроме того, АСК ингибирует этот процесс у них в большей степени, чем у здоровых людей. В 1988 г. Lee T.K. et al. при рассмотрении действия АСК в дозировках 40, 75, 300 и 600 мг/сут. на агрегационные свойства тромбоцитов и содержание эндогенных простаноидов у больных с ИИ обнаружили, что оптимальной дозой АСК, оказывающей ингибиторный эффект на тромбоциты и снижение концентрации тромбоксана А2, является 75 мг/сут., в то время как большие дозы приводят к одновременному значительному снижению синтеза простациклина, а меньшие не обладают значительным антиагрегантным эффектом (рис. 3). При изучении дозозависимой (81 и 325 мг) активности АСК как антитромбоцитарного антиагреганта было обнаружено эффективное действие дозы 81 мг/сут. на агрегацию тромбоцитов под влиянием адреналина и АДФ, однако коллаген–индуцируемая агрегация тромбоцитов в большей степени снижалась только при применении 325 мг АСК в сутки, что указывает на необходимость учета суточной дозы препарата при атеротромботических процессах, сопровождающих изъязвление атеросклеротической бляшки и интенсивное высвобождение коллагена с последующей активацией тромбоцитов [Feng D. et al., 1997].
Голландское исследование преходящих НМК (Dutch TIA Study, 1991) подтвердило эффективность низких доз АСК у 3131 больного с ТИА, показав, что при приеме АСК как в дозе 30 мг/сут., так и 283 мг/сут. уменьшение частоты возникновения нефатальных инсультов было практически одинаковым (30 мг – 14,7%; 283 мг – 15,2%), а препарат в дозе 30 мг снижал уровень рецидивов ТИА на 20–25%. Результаты этого исследования также свидетельствовали, что частота побочных явлений, прежде всего геморрагических осложнений, была существенно меньшей при использовании малых доз АСК (The Dutch TIA Trial Study Group, 1991).
Анализ эффективности низких (менее 100 мг/сут.), средних (300–325 мг/сут.) и высоких (более 900 мг/сут.) доз АСК (по данным 10 рандомизированных триалов) не обнаружил значительных различий в уменьшении риска повторного ИИ. Это позволило предположить, что АСК в любой дозе выше 30 мг/сут. предотвращает развитие в среднем 13% ишемических НМК [Algra А., van Gijn J., 1996]. В рандомизированном исследовании с использованием только малых доз АСК (50–300 мг/сут.) SALT (Swedish aspirin low Dose Trial, 1991), хотя и уменьшалась частота развития повторных эпизодов на 18%, однако существенного влияния на летальность не отмечалось (The SALT Collaborative Group, 1991).
В результате мета–анализа 11 рандомизированных плацебо–контролируемых исследований было установлено, что АСК уменьшает риск инсульта в интервале доз от 50 до 1500 мг/сут., причем низший порог эффективной дозы не определен, но, по мнению проводивших исследование авторов [Johnson E.S. et al, 1999], он может быть ниже 50 мг/сут. В то же время мета–анализ исследований, посвященных профилактике цереброваскулярных заболеваний, не выявил дозозависимого действия АСК [Albers G. et al, 1999]. Согласно последнему заключению экспертов по результатам мета–анализа 287 исследований, показан протективный эффект длительного применения АСК в любой дозе с суммарной редукцией сосудистых эпизодов в среднем на 23% (р1000 мг/сут.) возможно повышение АД вследствие практически полного подавления синтеза депрессорных простаноидов, а также увеличение частоты возникновения геморрагических инсультов. При этом малые дозы уменьшают вероятность геморрагических осложнений – так, в исследовании SAPAT [Juul–Moller S. et al., 1992] частота развития геморрагического инсульта у леченных (75 мг/сут.) и нелеченных АСК больных была почти одинакова.
Помимо этого, высокие дозы АСК (>1000 мг/сут.) могут вызывать нарушение функции печени и почек (например, развитие интерстициального нефрита), аллергические проявления (как после однократного применения, так и после длительного приема), в редких случаях у отдельных больных – угнетение лейкопоэза. В этой связи достаточно актуально звучит вопрос о поисках путей альтернативного введения препарата.
Таким образом, АСК эффективна в качестве антитромботического препарата в остром периоде ИИ, в первичной профилактике у отдельных групп больных, а также во вторичной профилактике ИИ. Вместе с тем, несмотря на ее эффективность и экономическую привлекательность, приходится считаться и с недостатками и осложнениями терапии АСК, а также резистентностью к АСК.

Литература
1. Инсульт. Принципы диагностики, лечения и профилактики: Краткое руководство для врачей / Под ред. Н.В. Верещагина, М.А. Пирадова, З.А. Суслиной. М., 2002.
2. Суслина З.А. Ишемические нарушения мозгового кровообращения и система простаноидов (клинико–биохимическое исследование): Дисс. … докт. мед. наук. М., 1990.
3. Суслина З.А., Высоцкая В.Г. Антиагрегационное действие и клинический эффект малых доз аспирина при лечении больных с цереброваскулярной патологией на фоне артериальной гипертензии // Клиническая медицина. 1983. № 9. С. 51–59.
4. Суслина З.А., Ионова В.Г. Влияние малых доз аспирина на количественную характеристику простаноидов и агрегационную активность тромбоцитов у больных с цереброваскулярной патологией // Фармакология и научно–технический прогресс. Ташкент, 1988
5. A comparison of two doses of aspirin (30 mg vs. 283 mg a day) in patients after a transient ischemic attack or minor ischemic stroke. The Dutch TIA Trial Study Group. N Engl J Med. 1991 Oct 31; 325 (18): 1261–1266
6. A randomized trial of aspirin and sulfinpyrazone in threatened stroke: the Canadian Cooperative Study Group. N Engl J Med. 1978; 299: 53–59
7. Adams H. et al. Guidelines for the management of adults with ischemic stroke. Stroke 2007; 38; 1655–1711
8. Albers G.W. AHA Scientific Statement. Supplement to the guedelines for the management of transient ischemic attacks: A statement from the Ad Hoc Committee on guedelines for the management of transient ischemic attacks, Stroke Council, AHA. Stroke 1999, 30: 2502–2511
9. Algra A.,Van Gijn J. Aspirin at any dose above 30 mg offers only modest protection after cerebral ischemia. J Neurol Neurosurg Psychiatry, 1996; 60: 197–199.
10. Antithrombotic Trialists’ Collaboration. Collaborative meta–analysis of randomised trials of antiplatelet therapy for prevention of death, myocardial infarction, and stroke in high risk patients. BMJ. 2002; 324: 71–86
11. Atlas of Atherothrombosis / Edit.–in–Chief Topol E.J. Science Press, UK, 2004
12. CAST (Chinese Acute Stroke Trial) Collaborative Group. CAST: randomised placebo–controlled trial of early aspirin use in 20,000 patients with acute ischaemic stroke. Lancet. 1997; 349: 1641–1649
13. Catella–Lawson F. et al. Cyclooxygenase inhibitors and the antiplatelet effects of aspirin. N Engl J Med 2001; 345: 1809–1817
14. Cote R. et al. Lack of effect of aspirin in asymptomatic patients with carotid bruits and substantial carotid narrowing. Ann Intern Med, 1995; 123: 649–655.
15. Diener H.C. et al., for the European Stroke Prevention Study 2. Cardiac safety in the European Stroke Prevention Study 2 (ESPS2). Int J Clin Pract. 2001; 55: 162–163
16. Engelter S., Lyrer P. Antiplatelet therapy for preventing stroke and other vascular events after carotid endarterectomy. Cochrane Database Syst Rev 2003:CD001458
17. Farrell B. et al. The United Kingdom transient ischaemic attack (UK–TIA) aspirin trial: final results J Neurol Neurosurg Psychiatry. 1991 Dec; 54(12): 1044–1054
18. Feng D. et al. Effect of aspirin dosage and enteric coating on platelet reactivity. Am J Cardiol, 1997; 80: 189–193
19. Fields W.S. et al. Controlled trial of aspirin in cerebral ischemia. Stroke, 1977; 8, 301–314
20. Guidelines for Management of Ischaemic Stroke of the European Stroke Organisation, 2008 http://www.eso–stroke.org/recommendations
21. Hansson L. et al. Effects of intensive blood–pressure lowering and low–dose aspirin in patients with hypertension: principal results of the Hypertension Optimal Treatment (HOT) randomised trial. Lancet 1998;351(9118):1755–62
22. Hobson R. et al. Influence of aspirin in the management of asymptomatic carotid artery stenosis. Va cooperative study group on asymptomatic carotid stenosis. J Vasc Surg 1993; 17: 257–263
23. International Stroke Trial Collaborative Group. The International Stroke Trial (IST): a randomised trial of aspirin, subcutaneous heparin, both, or neither among 19435 patients with acute ischaemic stroke. Lancet. 1997; 349: 1569–1581
24. Johnson E.S. et al. A metaregression analysis of the dose–response effect of aspirin on stroke. Arch Intern Med., 1999; 159: 1248–1253
25. Juul–Moller S. et al. Double–blind trial of aspirin in primary prevention of myocardial infarction in patients with stable chronic angina pectoris. The Swedish Angina Pectoris Aspirin Trial (SAPAT) Group. Lancet. 1992; 340 (8833): 1421–1425
26. Lee T.K. et al. Inhibitory effect of acetylsalicylic acid on platelet function in patients with completed stroke or reversible ischemic neurologic deficit. Stroke, 1988; 19: 566–570
27. Lindblad B. et al. Does low–dose acetylsalicylic acid prevent stroke after carotid surgery? A double–blind, placebo–controlled randomized trial. Stroke 1993, 24: 1125–1128
28. Peto R. et al. Randomized trial of prophylactic daily aspirin in British male doctors. Br Med J (Clin Res) 1988; 296 (6618): 313–316
29. Riepe M.W. et al. Acetylsalicylic Acid Increases Tolerance Against Hypoxic and Chemical Hypoxia. Stroke, 1997; 28: 2006–2011
30. Ridker P.M. et al. A randomized trial of low–dose aspirin in the primary prevention of cardiovascular disease in women. N Engl J Med 2005; 352: 1293–1304
31. Steering Committee of the Physicians’ Health Study Research Group. Final report on the aspirin component of the ongoing Physicians’ Health Study. N Engl J Med 1989; 321(3): 129–135
32. Stroke Prevention in Atrial Fibrillation Study. Final results. Circulation. 1991; 84(2):527–539
33. Swedish Aspirin Low–Dose Trial (SALT) of 75 mg aspirin as secondary prophylaxis after cerebrovascular ischaemic events. The SALT Collaborative Group. Lancet. 1991 Nov 30; 338(8779): 1345–1349
34. The Multicentre Acute Stroke Trial–Italy (MAST–I) Study Group. Randomised controlled trial of Streptokinase, aspirin, and combination of both in treatment of acute ischemic stroke. Lancet. 1995; 346: 1509–1514
35. Thrombosis prevention trial: randomized trial of low–intensity oral anticoagulation with warfarin and low–dose aspirin in the primary prevention of ischaemic heart disease in men at increased risk: the Medical Research Council’s general practice research framework. Lancet 1998; 351(9098): 233–241